Drug Induced Trombocytopenia

I. PENDAHULUAN
i. LATAR BELAKANG
Hemostatis adalah usaha tubuh agar tidak kehilangan darah terlalu banyak bila terjadi luka pada pembuluh darah dan agar darah tetap cair serta aliran darah berlangsung secara lancar. Bila pembuluh darah mengalami cedera atau pecah, hemostatis terjadi melalui beberapa cara, antara lain (1) spasme pembuluh darah, (2) Pembentukan bekuan darah sebagai hasil dari proses pembekuan darah, dan (4) terjadi pertumbuhan jaringan ikat ke dalam bekuan darah untuk menutup lubang pada pembuluh secara permanen.
Trombosit atau platelet memiliki banyak peranan dalam proses hemostatis. Struktur dan unsur yang terkandung di dalam trombosit sangat unik sehingga dapat mendukung proses hemostatis. Jika terjadi gangguan jumlah atau fungsi pada trombosit maka proses hemostatis dapat terganggu. Seperti jika jumlah trombosit menurun atau trombositopenia maka dapat terjadi bercak-bercak perdarahan pada pembuluh darah kapiler. Atau jika jumlahnya sangat rendah maka dapat terjadi perdarahan yang sangat berbahaya.
ii. RUMUSAN MASALAH
1. Terdapat bercak-bercak hitam pada tungkai setelah panas dan minum obat.
2. Jumlah trombosit, hemoglobin dan hematokrit menurun.
3. Jumlah eosinofil naik
4. Setelah obat dihentikan dan dievaluasi tiga hari, jumlah trombosit dan hematokrit tetap turun.
iii. TUJUAN DAN MANFAAT PENULISAN
1. Melihat struktur, kandungan kimia dan fungsi trombosit dalam tubuh.
2. Mengetahui mekanisme trombopoiesis.
3. Mengetahui hubungan antara obat dan kekurangan jumlah trombosit dalam darah.
II. STUDI PUSTAKA
Segera setelah pembuluh darah terpotong atau pecah, rangsangan dari pembuluh yang rusak itu menyebabkan dinding pembuluh berkontraksi; sehingga dengan segera aliran dari pembuluh darah yang pecah segera berkurang. Kontraksi terjadi sebagai akibat dari refleks saraf, spasme miogenik setempat, dan faktor humoral setempat yang berasal dari jaringan yang terkena trauma dan trombosit darah. Untuk pembuluh darah yang kecil trombosit menyebabkan sebagian besar vasokonstriksi dengan mengeluarkan zat vasokonstriktot tromboksan A2.
Bila celah pada pembuluh darah berukuran sangat kecil (dan setiap hari terbentuk lubang yang sangat kecil) maka lubang itu biasanya ditutup oleh sumbat trombosit, bukan oleh bekuan darah.
Trombosit berbentuk bulat kecil atau cakram oval dengan diameter 2-4µm. Trombosit dibentuk di sumsum tulang dari megakariosit, sel yang sangat besar dalam susunan hemopoietik dalam sumsum tulang yang memecah menjadi trombosit, baik dalam sumsum tulang atau segera setelah memasuki kapiler darah, khususnya ketika mencoba untuk memasuki kapiler paru. Tiap megakariosit menghasilkan kurang lebih 4000 trombosit (Ilmu Penyakit Dalam Jilid II). Megakariosit tidak meninggalkan sumsum tulang untuk memasuki darah. Konsentrasi normal trombosit ialah antara 150.000 sampai 350.000 per mikroliter. Volume rata-ratanya 5-8fl. Dalam keadaan normal, sepertiga dari jumlah trombosit itu ada di limpa.
Jumlah trombosit dalam keadaan normal di darah tepi selalu kurang lebih konstan. Hal ini disebabkan mekanisme kontrol oleh bahan humoral yang disebut trombopoietin. Bila jumlah trombosit menurun, tubuh akan mengeluarkan trombopoietin lebih banyak yang merangsang trombopoiesis.
Di dalam sitoplasma trombosit terdapat faktor-faktor aktif seperti (1) molekul akin dan miosin, sama seperti yang terdapat dalam sel-sel otot, juga protein kontraktil lainnya, yaitu tromboplastin, yang dapat menyebabkan trombosit berkontraksi; (2) sisa-sisa retikulum endoplasma dan aparatus golgi yang mensintesis berbagai enzim dan menyimpan sejumlah besar ion kalsium; (3) mitokondria dan sistem enzim yang mampu membentuk adenosin trifosfat dan adenosin difosfat (ADP); (4) sistem enzim yang mensintesis prostaglandin, yang merupakan hormon setempat yang menyebabkan berbagai jenis reaksi pembuluh darah dan reaksi jaringan setempat lainnya; (5) suatu protein penting yang disebut faktor stabilisasi fibrin; (6) faktor pertumbuhan yang dapat menyebabkan penggandaan dan pertumbuhan sel endotel pembuluh darah, sel otot polos pembuluh darah, dan fibroblas, sehingga dapat menimbulkan pertumbuhan sel-sel untuk memperbaiki dinding pembuluh yang rusak.
Pada permukaan membran sel trombosit terdapat glikoprotein yang menyebabkan trombosit dapat menghindari pelekatan pada endotel normal dan justru melekat pada dinding pembuluh yang terluka, terutama pada sel-sel endotel yang rusak, dan bahkan melekat pada jaringan kolagen yang terbuka di bagian dalam pembuluh. Membran juga mengandung banyak fosfolipid yang berperan dalam mengaktifkan berbagai hal dalam proses pembekuan darah.
Masa hidup trombosit 8 sampai 12 hari, setelah itu proses kehidupannya berakhir. Trombosit itu kemudian diambil dari sirkulasi, terutama oleh sitem makrofag jaringan; lebih dari separuh trombosit diambil oleh makrofag dalam limpa.
Segera setelah terjadi luka pada pembuluh darah, sel-sel trombosit beradhesi pada jaringan kolagen subendotelial pada luka tersebut. Pada waktu bersinggungan dengan pembuluh darah yang rusak maka sifat-sifat trombosit tersebut akan beruabah secara drastis. Trombosit mulai membengkak, bentuknya menjadi ireguler dengan tonjolan-tonjolan pada permukaannya; protein kontraktilnya berkontraksi dengan kuat dan menyebabkan pelepasan granula yang mengandung berbagai faktor aktif; trombosit itu menjadi lengket sehingga melekat pada serat kolagen; menyekresi sejumlah besar ADP; dan enzim-enzimnya membentuk tromboksan A2, yang juga diskresikan ke dalam darah. ADP dan tromboksan kemudian mengaktifkan trombosit yang berdekatan, dan karena sifat lengket dari trombosit tambahan ini maka akan menyebabkannya melekat pada tombosit semula yang sudah aktif. Sehingga terbentuklah siklus aktivasi trombosit hingga terbentuk sumbat trombosit.
Kemudian untuk memperkuat sumbat trombosit digunakan proses pembekuan darah. Zat-zat aktivator dari dinding pembuluh darah yang rusak dan dari trombosit, dan juga dari protein-protein darah yang melekat pada dinding pembuluh darah yang rusak, akan mengawali proses pembekuan darah. Peneliti-peneliti setuju bahwa pembekuan terjadi melalui tiga langkah utama: (1) Sebagai respon terhadap rupturnya pembuluh darah atau kerusakan darah itu sendiri, maka rangkaian reaksi kimiawi yang kompleks terjadi dalam darah yang melibatkan lebih dari selusin faktor pembekuan darah. Hasil akhirnya adalah terbentuknya suatu kompleks substansi teraktivasi yang secara kolektif disebut aktivator protrombin. (2) Aktivatior protrombin mengkatalis perubahan protrombin menjadi trombin. (3) Trombin bekerja sebagai enzim untuk mengubah fibrinogen untuk menjadi benang fibrin yang merangkai trombosit, sel darah, dan plasma untuk membentuk bekuan.
Langkah selanjutnya adalah penghancuran bekuan atau fibrinolisin. Protein plasma mengandung euglobulin yang disebut plasminogen atau profibrinolisin. Plasmin adalah enzim proteolitik untuk mencerna benang-benang fibrin dan zat lain di sekeliling darah, seperti fibrinogen, Faktor V, Faktor VIII, protrombin, dan Faktor XII. Jika plasmin dibentuk dalam bekuan darah maka plasmin akan melisis bekuan darah dan merusak banyak faktor pembekuan darah.
Jika terjadi kekurangan jumlah trombosit dalam sistem sirkulasi, keadaan ini dinamakan trombositopenia. Penderita cenderung mengalami perdarahan seperti pada hemofili kecuali bahwa biasanya perdarahan berasal dari venula-venula atau kapiler-kapiler kecil, bukan dari pembuluh yang lebih besar, seperti pada hemofilia. Sebagai akibatnya timbul bintik-bintik perdarahan di seluruh jaringan tubuh. Kulit penderita menampakkan bercak-bercak kecil sehingga penyakit ini disebut trombositopenia purpura. Seperti yang dibicarakan di atas, trombosit terutama diperlukan untuk menutup kebocoran-kebocoran kecil di kapiler dan pembuluh kecil lainnya.
Biasanya perdarahan tidak akan terjadi sampai jumlah trombosit dalam darah turun di bawah 50.000 per mikroliter. Kadar serendah 10.000 per mikroliter sering mengakibatkan kematian.
ITP atau Imun Trombocytioenic purpura adalah keadaan yang disifatkan oleh timbulnya petekia atau ekimosis di kulit atau pada selaput lendir dan ada kalanya terjadi pada berbagai jaringan dan disebabkan oleh gangguan autoimun. Akibatnya terjadi penghancuran trombosit secata dini dalam sistem retikuloendotel akibat adanya autoantibodi terhadap trombosit yang biasanya berasal dari Immunoglobulin G.
Ada berbagai kemungkinan ITP dapat terjadi diantaranya, hipersplenisme, infeksi virus (demam berdarah, morbili, varisela, dan sebagainya), intoksikasi makanan atau obat (asetosal, PAS, fenilbutazon, diamox, kina, sedormid) atau bahan kimia, pengaruh fisis (radiasi, panas), kekurangan faktor pematangan (malnutrisi), DIC (misalnya pada DSS, leukimia, respiratory distress syndrome pada neonatus) dan terakhir dikemukakan bahwa ITP yang terutama adalah penyakit autoimun.
Diperkirakan bahwa ITP diperantarai oleh suatu autoantibodi, mengingat kejadian transient trombositopeni pada neonatus yang lahir dari ibu yang menderita ITP, dan perkiraan ini didukung oleh kejadian transient trombositopeni pada orang sehat yang menerima transfusi kaya IgG dari seorang pasien ITP. Trombosit yang diselimuti oleh autoantibodi IgG akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan. Pada sebagian besar pasien, akan terjadi mekanisme kompensasi dengan peningkatan produksi trombosit. Pada sebagian kecil yang lain, produksi trombosit tetap terganggu, sebagai akibat destruksi trombosit yang diselimuti autoantibodi oleh makrofagdi dalam sumsum tulang, atau karena hambatan pembentukan megakariosit, kadar trombopoietin tidak meningkat, menunjukkan adanya masa megakariosit normal.
Ada juga kelainan destruksi trombosit yang diinduksi obat (Drug induced trombocytopenia). DIT cukup sering dijumpai di masyarakat dan diperkirakan ada lebih dari 200 jenis obat yang menyebabkan terjadinya trombositopenia.
DIT bisa disebabkan oleh hambatan pada proliferasi megakariosit dan produksi trombosit, dapat juga disebabkan oleh penghancuran trombosit di sirkulasi. Penghancuran trombosit terjadi karena adanya reaksi imun yang menyebabkan antibodi berikatan dengan trombosit oleh pengaruh obat tertentu kemudian trombosit tersebut akan dibersihkan oleh sistem retikuloendotelial. Kondisi ini ditandai dengan terjadinya petekiae, lesi purpura, dan yang agak jarang ditemukan terjadi perdarahan intra kranial. Kebanyakan kasus DIT terjadi berdasaran adanya antibodi yang bereaksi dengan epitop yang terbentuk karena interaksi antara obat dengan satu atau lebih glikoprotein membran trombosit.

III. DISKUSI / BAHASAN
Pada kasus di skenario ini, seorang anak perempuan datang dengan bercak-bercak hitam pada tungkai setelah sebelumnya datang ke sarana kesehatan yang lain karena panas. Diberikan puyer diminum tiga kali sehari dan amoxyllin diminum tiga kali setengah tablet. Setelah dua hari minum obat maka timbul bercak-vercak hitam. Kondisi anak ini sekarang tidak lagi panas tetapi masih pilek. Hemoglobin, trombosit dan hematokrit turun. Jumlah leukosit, basofil, netrofil segmen, limfosit, dan monosit normal sedangkan eosinofil naik. Setelah penghentian obat dan dievaluasi tiga hari kemudia jumlah trombosit dan hematokrit tetap menurun.
Panas anak kemudian menurun mugkin disebabkan oleh puyer yang diberikan bersifat simtomatik sehingga panas anak ini turun tetapi pileknya belum sembuh. Seperti pemberian parasetamol misalnya yan dapat menurunkan panas anak dan bersifat simtomatik.
Amoyllin adalah turunan penisilin yang memungkinkan terjadinya DIT. Reaksi obat muncul setelah obat diminum, yaitu muncul bercak-bercak hitam pada tungkai. Setelah obat ini dihentikan dan dievaluasi tiga hari kemudian, jumlah trombosit dan hematokrit tetap menurun. Hal ini mungkin disebabkan karena pembentukan trombosit dalam sumsum tulang berlangsung selama 6-10 hari sehingga pada hari yang ketiga masih belum ditemukan kenaikan jumlah trombosit. Atau mungkin juga disebabkan karena anak ini memang sensitif dengan obat ini, sehingga perlu penanganan khusus untuk menaikkan jumlah trombosit.
Pengobatan dapat dengan pemberian kortikosteroid.Tetapi jika jumlah trombosit dibawah 20.000/mm3 maka perlu diberikan transfusi trombosit untuk menaikkan kadar trombosit. Sebab jika jumlah trombosit di bawah 10.000/mm3 maka dapat membahayakan jiwa penderita. Jumlah trombosit yang sedemikian rendah dapat mengakibatkan perdarahan bahkan tanpa trauma dan akan sangat berakibat fatal jika terjadi perdarahan intrakranial. Tetapi jika jumlah trombosit masih di atas 20.000/mm3 tidak perlu diberikan transfusi sebab tubuh masih dapat mengkompensasi kekurangan dengan mempercepat trombopoiesis. Maka jika transfusi trombosit dilakukan dapat mengganggu proses trombopoiesis sebab jumlah trombosit naik dan sumsum tulang terangsang untuk mengurangi jumlah trombosit yang dibentuk karena dalam peredaran darah sudah mencukupi.
IV. KESIMPULAN
1. Anak ini menderita Drug Induced Trombocytopenia.
2. DIT bisa disebabkan oleh hambatan pada proliferasi megakariosit dan produksi trombosit, dapat juga disebabkan oleh penghancuran trombosit di sirkulasi.
3. Penghancuran trombosit secaa prematur dari peredaran darah diakibatkan oleh reaksi imun yang diakibatkan oleh pengaruh obat tertentu.
4. Penanganan dapat diberikan dengan kortikosteroid atau jika jumlah trombosit dibawah 20.000/mm3 dapat diberikan transfusi trombosit.

V. DAFTAR PUSTAKA
Dorland, W.A Newman. 2006. Kamus Kedokteran Dorland Edisi 29. Jakarta: EGC.
Guyton & Hall. 1997. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran Edisi 9. Jakarta: EGC
Medicineworld. 2008. Drugs causing thrombocytopenia or low platelet count, (Online), (http://medicineworld.org/physicians/hematology/thrombocytopenia.html, diakses tanggal 27 Februari 2008)
Setiabudy, Rahajunigsih D. 2007. Hemostatis dan Trombosis Edisi 3. Jakarta: Balai Penerbit FK UI
Staff Pengajar Ilmu Kesehatan Anak FK UI. 1997. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak I. Jakarta : Infomedika
Waspadji, Sarwono ,Soeparman. 1996. Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Jakarta: Balai Penerbit FK UI
Lampiran:
List of drugs that causes thrombocytopenia
(anti-neoplastic drugs are not included)
• Quinine/Quinidine group
o Quinine
o Quinidine
• Heparin
o Regular unfractionated heparin
o Low molecular weight heparin
• Gold salts
• Antimicrobials
o Antimony containing drugs
 Stibophen
 Sodium stibogluconate
o Cephalosporins
 Cephamandazole
 Cefotetan
 Ceftazidime
 Cephalothin
o Ciprofloxacin
o Clarithromycin
o Fluconazole
o Fusidic acid
o Gentamicin
o Nilidixic acid
o Penicillins
 Ampicillin
 Apalcillin
 Methicillin
 Meziocillin
 Penicillin
 Piperacillin
o Pentamidine
o Rifampin
o Sulpha group
 Sulfamethoxazole
 Sulfamethoxypyridazine
 Sulfisoxazole
o Suramin
o Vancomycin
• Anti-inflammatory drugs
o Acetaminophen
o Salicylates
 Aspiring
 Diflunisal
 Sodium amiosalicylate
 Sulfasalazine
o Diclofenac
o Fenoprofen
o Ibuprofen
o Indomethacin
o Meclofenamate
o Mefanamic acid
o Naproxen
o Oxyphebutazone
o Phenylbutazone
o Piroxicam
o Sulindac
o Tolmetin
• Cardiac medications and diuretics
o Digoxin
o Digitoxin
o Amiodarone
o Procainamide
o Alprenolol
o Oxprenolol
o Captopril
o Diazoxide
o Alpha-methyldopa
o Acetazolamide
o Chlorothiazide
o Chlorthalidone
o Furosemide
o Hydrochlorothiazide
o Sprinolactone
• Benzodiazepines
o Diazepam
• Anti-epileptic drugs
o Carbamazepine
o Phenytoin
o Valproic acid
H2-antagonists
o Cimetidine
o Ranitidine
• Sulfonylurea drugs
o Chlorpropamid
o Glibenclamide
• Iodinated contrast agents
• Retinoids
o Isotretinoin
o Etretinate
• Anti-histamines
o Antazoline
o Chlorpheniramine
• Illicite drugs
o Cocaine
o Heroin
o Qunine containment
• Antidepressants
o Amitriptyline
o Desipramine
o Doxepin
o Imipramine
o Mianserine
• Miscellaneous drugs
o Tamoxifen
o Actinomycin-D
o Aminoglutethimide
o Danazole
o Desferrioxamine
o Levamizole
o Lidocaine
o Morphine
o Papaverine
o Ticlopidine